Gmach obecnego Szpitala Klinicznego im. prof. W. Orłowskiego został zbudowany w latach 30. XX wieku dla Zakładu Ubezpieczeń Społecznych jako jego siedziba. Twórcami projektu byli Romuald Gutt oraz Józef Jankowski. Prace budowlane zakończono w 1934 roku.

W czasie Powstania Warszawskiego, budynek zlokalizowany przy ulicy Czerniakowskiej pełnił funkcję jednej z najważniejszych pozycji powstańczych na drodze wzdłuż ulicy Książęcej biegnącej od Śródmieścia na Powiśle. Służył on również jako szpital powstańczy, który niejednokrotnie poddany został atakom lotniczym i artyleryjskim. Kiedy we wrześniu 1944 roku doszło do kapitulacji powstania, szpital został ewakuowany do klasztoru śś Wizytek na Krakowskim Przedmieściu, gdzie przez niemalże miesiąc wypełniał obowiązki medyczne. Następnie przeniesiono go do Szpitala Wolskiego, a następnie do Komorowa.

Po wojnie uszkodzony budynek został odbudowany i poddany renowacji. Mieściło się w nim wówczas biuro Zakładu Ubezpieczeń Społecznych, Ministerstwa Pracy i Opieki Społecznej oraz Wydziału Rent. W 1956 roku zapadła decyzja o ponownym przekazaniu obiektu na potrzeby szpitalne. Rok później budynek zyskał rangę Szpitala Wojewódzkiego. Przeprowadzono wówczas szereg prac remontowych oraz adaptacyjnych.

Drugim, równie ważnym etapem był Kliniczny Szpital Zespolony. Wówczas jednostka zyskała funkcję konsultacyjną oraz specjalistyczną w stosunku do nowo powstałych szpitali w regionie. Nadzór nad nią sprawowało Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego.

Trzeci etap to okres Państwowego Szpitala Klinicznego wykonującego szereg skomplikowanych procedur medycznych dla pacjentów z całego kraju oraz oferującego kształcenie podyplomowe w wąskich dziedzinach medycyny.